Le plus ancien Musée de Cuba a été fondé en 1899 par Emilio Bacardi Moreau, l'ancien maire de Santiago dont la famille avec la tradition cubaine de fabrication du rhum s'est enfui à Puerto Rico après la révolution. Il se trouve à quelques mètres du Parc Céspedes, au cœur de la ville. Le Musée a une excellente collection d'art cubain, ainsi que quelques œuvres européennes, quelques articles des guerres d'indépendance et une salle archéologique qui présente une momie égyptienne de 3 000 ans, deux squelettes péruviens et une tête réduite. Il abrite la plus importante galerie de peinture de Cuba, qui présente une collection enviable de peintures coloniales datant de deux siècles.

C'est l'une des plus anciennes cathédrales du continent, le siège de la quatrième évêché d'Amérique, bien que le bâtiment actuellement occupé a été construit en 1922, reflétant le style éclectique de l'architecture. Un de ses côtés abrite le Musée ecclésiastique, avec une précieuse collection de meubles, de peintures et d'artefacts sacrés.

La forteresse espagnole connue sous le nom d'El Morro, au sud de Santiago, a été construite entre 1638 et 1700 et conçue par Giovanni Antonelli, l'architecte et ingénieur italien responsable des forces qui portent le même prénom à la Havane et à San Juan, Puerto Rico. El Morro a été construit pour se protéger contre les pirates (et reconstruit après l'attaque de 1662 par le pirate anglais Henry Morgan). Aujourd'hui, ses murs solides abritent le Musée de la piraterie; ses salles reflètent également les principaux événements liés à la bataille navale de Santiago de Cuba, l'épisode de l'Hispano-cubain-américain en 1898 et des photographies liées à les événements dans le Maine, les espagnols et les dirigeants militaires américains, l'amiral Pascual Cervera et le vice-amiral Sampson ainsi que les plans et les défenses côtières et des batteries d'El Morro. Il y a des vues magnifiques depuis les chambres intérieures, qui ont des planchers de bois franc et des murs en pierre, ainsi que de plusieurs terrasses.

Situé en face du parc Céspedes, le musée de l'environnement historique cubain est l'un des musées les plus importants de Santiago de Cuba. Le musée est composé de deux vieilles maisons qui ont été construites à des moments différents. L'un date du XVIe siècle, l'autre du XIXe siècle et les deux montrent le mode de vie des siècles où ils ont été construits. La plus ancienne maison a été construite en 1515 et est un joyau de l'architecture coloniale. C'était la maison du gouverneur Diego Velázquez et la Casa de Contratación y Casado de Oro (une administration coloniale espagnole). Après plusieurs changements, la maison a été restaurée en 1965 et l'espace a été consacré à montrer le mode de vie des XVIe, XVIIe et XVIIIe siècles. La maison la plus moderne date du premier tiers du 19ème siècle et appartenait à une famille locale appelée Quesada. Cette maison est le mode de vie du XIXème siècle, avec une série de chambres type hall, la cour du XIXème siècle et le garage.